CRISPR变体能精准辨别并剪断肿瘤DNA

CRISPR变体实现肿瘤DNA特异性精准剪切

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来源：科技日报

（记者刘霞）《自然》杂志于4月15日发表了一项关键研究。荷兰瓦赫宁根大学与美国范安德尔研究所的科研团队，成功改造并应用了一种名为ThermoCas9的CRISPR变体。该系统能特异性识别肿瘤DNA的甲基化标记，并对其进行精准剪切，同时完整保留健康DNA。这项发现为开发高选择性、低脱靶效应的肿瘤靶向疗法奠定了坚实的分子基础。

识别肿瘤“分子身份证”的剪切系统

该研究核心是一种源自细菌的ThermoCas9酶。通过结构生物学分析，研究团队揭示了其独特机制：它能有效区分DNA的甲基化与非甲基化状态。DNA甲基化模式的异常是癌细胞的关键表观遗传特征，相当于其独特的“分子身份证”。

在细胞实验中，研究人员将ThermoCas9系统分别导入健康细胞与肿瘤细胞。结果显示，该系统能高效且特异性地切断肿瘤细胞的DNA链，而对健康细胞的基因组则未造成可检测的损伤。这证实了ThermoCas9具备基于细微化学差异进行精准分子识别的能力，并将其转化为精确的编辑操作。

PAM序列：实现特异性的关键“锁孔”

CRISPR系统的剪切活性依赖于对一段特定短序列——原间隔序列邻基序的识别。PAM序列是Cas酶结合并启动剪切的前提条件，这一机制是保证基因组编辑靶向性的核心安全阀之一。

ThermoCas9的突破性在于，其识别的PAM序列中天然包含了一个人类DNA常见的甲基化位点。这意味着，该酶会优先与携带特定甲基化标记的DNA区域结合并激活剪切功能。这种设计使其天然具备了靶向异常甲基化区域的能力，无需额外改造，实现了对肿瘤DNA的“智能”寻的。

迈向肿瘤特异性基因治疗的新里程碑

本研究首次报道了一种能直接响应人类细胞DNA甲基化差异的CRISPR相关酶。ThermoCas9系统标志着首个可编程的、能依据表观遗传标记区分并靶向肿瘤细胞的CRISPR工具诞生。其工作逻辑是利用癌细胞特有的表观遗传景观作为导航坐标，实现对病变细胞的精准清除，同时最大限度保护正常组织。

这项成果为癌症的基因治疗开辟了新的策略方向。基于此原理开发的下一代疗法，有望从根本上提升抗癌干预的精准度与安全性，推动肿瘤治疗向更高度的特异性发展。