打破任务孤岛壁垒，清华王童团队揭示AI药物分子互作统一建模

在药物研发与临床用药决策中，精准预测药物相互作用（DDI）及药物-靶点相互作用（DTI）始终是核心难题。微观层面上，药物分子如何与体内靶点结合，直接决定联合用药是引发毒性还是产生协同效应。与此同时，AI技术——尤其是图神经网络与大型语言模型——近年取得突破性进展，正迎来广泛应用窗口。然而，该领域长期面临一个尴尬局面：DDI与DTI预测模型如同两座孤岛，各自独立发展，很少考虑两者在底层生物学机制与算法设计上的内在关联。

2026年5月29日，清华大学生命学院王童课题组在《Advanced Science》发表重磅综述，标题直指核心：How Advanced Artificial Intelligence Technologies Shape Drug–Drug and Drug–Target Interaction Modeling。该综述并未简单罗列算法，而是从生物学机理出发，系统梳理了药物相互作用领域的共性演化趋势。更重要的是，团队设计了一套全新的定量实验方法，正面审视当前先进AI预测模型的核心瓶颈，并为构建统一模型指明方向。

DDI与DTI的共性演化路径

综述全面分析了近40个近年来的先进DDI与DTI预测算法，发现两者在特征工程、模型架构与学习范式上的演化路径高度一致，几乎同步推进。特征工程方面，两者从最初仅关注单一分子结构或序列输入，进化为整合多模态信息的生物医学知识图谱——不再只分析药物分子结构，还需兼顾其相互作用邻居、通路角色及疾病关联。模型架构上，图神经网络与Transformer已成为标配：前者捕捉局部特征，后者处理全局依赖，形成互补。学习范式层面，元学习、对比学习、集成学习等新方法受到更多关注——不再简单投喂数据训练，而是注重学习策略的智能化与抗过拟合能力。

繁荣表象下的核心挑战

为检验模型真实能力而非花架子，综述直接抛出几个尖锐挑战。首先是泛化能力。实验表明，现有AI模型在“暖启动”任务中（训练数据与测试数据随机混洗，共享部分药物与靶点）表现不俗，准确率较高。但切换到“冷启动”模式——要求模型预测训练数据中完全未见的新药或新靶点——多数高精度模型性能显著下降。数据稀疏性依然是制约模型走出舒适区、进入更广阔化学空间的最大障碍。

图1: 冷启动场景示意图及DDI与DTI预测任务中冷/暖启动场景模型性能对比。a-b, DDI与DTI冷启动划分策略；c-d，DDI预测冷/暖启动性能对比；e-f，DTI预测冷/暖启动性能对比。

其次，数据标准化问题同样突出。通过比对各类常用公共数据集，研究团队发现领域内缺乏统一的数据预处理规范与标准，导致同一数据集在不同研究中样本规模差异巨大。这为客观公正地比较算法性能埋下了系统性偏差。

图2: DDI预测任务数据集样本规模差异。a，药物数量分布；b，药物互作对数量分布。

突破口：捷径学习的实证检测

更关键的发现是，研究团队通过精心设计的对照实验，揭开了当前预测模型普遍存在的“投机取巧”行为——捷径学习。为检验模型是否真正学会分子间物理化学结合法则，他们设计了一套“自配对伪负样本实验”：统计每个药物和每个靶点出现的阳性标签率，并分别为每种药物与靶点构建〈药物，药物〉及〈靶点，靶点〉的自配对伪样本，观察模型在仅接触单方实体信息时是否会轻易下结论。结果触目惊心：多种不同架构的深度学习模型均表现出明显的捷径学习倾向——模型更倾向于记住训练数据中阳性标签频率更高的药物或靶点，按照“实体流行度”给互作概率打分，而非真正理解分子间的结合机制。

图3: 捷径学习验证实验。a-f，多项不同架构的预测模型产生捷径学习倾向，模型倾向于向阳性标签频率更高的药物或靶点赋予更高的互作概率。

未来的路该怎么走

在将新旧问题全部摆上台面后，文章给出三个明确方向。第一，必须打破任务孤岛格局：未来预测架构应实现DDI与DTI任务的联合协同优化，共享统一的底层药物与蛋白质编码器，达到知识互通。第二，需将因果推断机制融入表征学习网络，结合机器学习力场等物理约束，推动模型学习真正可靠的物理因果关系，而非依赖统计相关性蒙混过关。第三，充分利用前沿大语言模型，从非结构化的临床报告、科研论文乃至失败实验记录中提取隐藏的药物关联，补全结构化数据。只有从根源上解决数据不足与分布偏斜问题，模型才能真正突破局限，走向实际应用。

参考资料

X.Sun and T.Wang, “How Advanced Artificial Intelligence Technologies Shape Drug–Drug and Drug–Target Interaction Modeling.” Advanced Science (2026): e75819.

https://doi.org/10.1002/advs.75819

代码

https://github.com/WangGroup-AI/AI4DrugInteraction

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