病毒入侵关键动态过程重建最新研究上海交叉团队智算赋能突破

病毒颗粒虽远小于尘埃，其单个蛋白却由数万原子精密组装。入侵宿主细胞这一动态过程，长期是病毒学核心难题。传统研究多聚焦静态结构，而动态机制如同黑箱。当前，上海产学研联合团队正以基础研究为根基、智能技术为驱动，破解病毒入侵的关键动态路径。

在徐汇滨江的上海科学智能研究院（下称上智院），来自上智院、复旦大学基础医学院、上海市重大传染病和生物安全研究院（下称上海市传研院）和思朗科技的科学家与工程师，正联合攻关病毒膜融合这一国际前沿课题。目标是在原子尺度为抗病毒药物设计提供新思路，同时为“科学智能”（AI for Science, AI4S）产学研一体化模式树立新标杆。

在上智院“加速营”专属办公区，AI科学家、工程师与领域专家围绕病毒膜融合项目，协同定义研究方向、迭代方案、推进验证实验。

一次分享，引爆科学与AI的双向赋能

合作的起点源于一场闭门学术分享中的火花碰撞。

上智院物质科学方向研究员王雯莉，在学术会议上聆听复旦大学教授、上海市传研院项目首席科学家姜世勃的报告后深受启发。姜世勃是病毒融合抑制剂领域的开创者，他指出一个关键瓶颈：冷冻电镜虽能捕获病毒融合的起始与终末状态及少数中间态，但完整动态追踪仍是未解难题。王雯莉随即意识到，分子动力学模拟可能补上这块拼图。

恰逢上海市传研院院长吴凡率队到访上智院，复旦大学基础医学院教授陆路、上智院物质科学方向负责人及格物智研创始人曹风雷共同参与讨论，双方迅速达成共识。随后，复旦大学青年研究员王欣玲与王雯莉具体对接，正式开启合作。

然而，落地执行远非“一拍即合”那么简单。上智院物质科学团队接收的第一批数据，是姜世勃/陆路团队通过生物技术捕获的蛋白结构。王雯莉发现结构残缺，直接建模无法运行。她先通过计算补全蛋白，再搭建初始模拟体系。最初版本中蛋白几乎无法运动。经多轮讨论，团队将膜改为“小岛”形态，为蛋白留出运动空间，并校正计算构型偏差。通过多次迭代创新膜结构形态与模拟环境优化，最终构建了适配病毒膜融合研究的模拟框架。

但领域科学家与AI科学家之间的最大障碍并非技术本身，而是“语言不通”——生物学家关注功能与机制，AI科学家聚焦几何与参数，工程人员侧重算力与稳定性。为此，双方骨干主动充当“跨学科翻译”，密切协作，打通生物机制、算法模型与工程实现之间的沟通壁垒。

针对药物结合位点筛选等关键问题，各领域团队从专业视角提出差异化方案。通俗地说，蛋白质表面凹陷区域如同形状各异的“口袋”，药物小分子能否嵌入并发挥效用，取决于选择哪个“口袋”。AI团队提出三个候选位点，计算模型显示其中一个结合能最高、AI评分最优。生物团队则结合数十年实验经验与病毒作用规律提出优化建议。经过多轮研讨、数据比对与方向校准，最终形成兼顾计算可行性与生物学有效性的方案。王雯莉后来感慨：“很多时候计算机判断与人类经验不一致。姜老师团队数十年的直觉、经验及其传递给团队的品味，是模型所不具备的。”

夯实基础：聚焦病毒入侵核心科学难题

破解病毒入侵动态机制，离不开长期扎实的基础研究积淀。

时间回溯到20世纪90年代初，姜世勃在纽约血液中心开始研究阻止HIV入侵人体细胞。他发现，基于HIV表面蛋白某段氨基酸序列合成的多肽，能高效阻断HIV入侵，具备开发为抗艾滋病药物的潜力。1992年申请美国专利，1993年成果发表于《Nature》。该专利转让给美国药企，最终开发成全球首个病毒入侵抑制剂——恩夫韦肽（T20），2003年获FDA批准上市。

后续机制研究证实，HIV表面蛋白gp120先结合人体细胞受体与辅受体（如CD4），另一表面蛋白gp41则像弹簧刀般弹开，“刀尖”刺入细胞包膜。随后，“弹簧刀”折叠，将病毒膜与细胞膜拉近并融合，病毒基因经融合孔进入细胞复制。T20多肽药物通过“卡住”折叠动作阻断感染。

基于相同策略，姜世勃和陆路团队将研究拓展至冠状病毒领域。与多数人聚焦易变异的RBD区域不同，他们锁定保守且不易突变的HR1区域，研发出广谱冠状病毒融合抑制剂EK1及活性更强的EK1C4系列。他们还揭示了冠状病毒与HIV膜融合的中间态差异，并设计出新型病毒失活剂AL5E，为广谱抗冠状病毒药物开发开辟新路径。

通俗地讲，病毒需进入细胞才能启动生命周期，如同小偷开锁入室。过去科学家只能看到小偷摸锁、锁开、进入，中间过程模糊不清。姜世勃/陆路团队捕捉到了小偷“掏钥匙、插钥匙”的瞬间——即病毒蛋白融合过程中的关键构型。据此钥匙形状设计药物，让药物紧紧“咬住”钥匙，阻止其插入锁芯。

但这把钥匙可能是折叠钥匙：掏出时一个形状，插入前还需翻折扭转，每一步都藏有潜在靶点。目前学界仅看到开头、中间和结尾的定格画面，而扭转细节——病毒蛋白如何从“展开”瞬间变成“折叠”——多年空白。这正是联合团队欲用分子动力学模拟破解的谜题，好比破案时已知凶手和现场，但锁如何打开还需逐帧还原。

复旦大学团队积累的实验数据，为动态模拟提供了关键基准。跨学科、跨机构协作的核心，是将分散的实验结果串联，还原病毒入侵的完整动态过程。

复旦大学团队为揭示病毒蛋白“折叠钥匙”的奥秘，提供了不可或缺的实验基准与结构坐标。

AI+领域+工程：协同驱动病毒入侵过程研究

探索病毒膜融合关键动态过程，需突破传统模式。这一模式依赖于AI、领域科学、工程技术的深度协同。研究团队依托星河启智科学智能开放平台，构建了“问题共研、路径共商、资源共享、成果共创”的闭环协作机制。

实施层面，团队首先利用星河启智平台梳理文献、整合成果，联合制定研究方案。随后，借助平台及思朗科技自研“天穹”3D科学计算机的算力，适配病毒膜融合特殊体系需求，优化底层计算框架，攻克高长宽比模拟体系运行难题，保障大规模原子模拟稳定推进，大幅提升效率，缩短基础研究周期。

此路径并非一帆风顺。除跨学科语言障碍外，工程层面挑战艰巨。体系搭建后，算力成为新瓶颈。为真实还原膜融合空间形态，上智院团队搭建的模拟体系异常细长；思朗科技“天穹”3D科学计算机原适配正方体体系，需工程侧调整。思朗科技MD首席科学家梅晔率团队耗时约一个月，改造底层框架，将立方体约束扩展为支持高长宽比长方体体系，确保稳定运行。改造后，93万原子体系模拟仅用不到四天，远超传统算力数月的周期。

思朗科技自主研发的“天穹”3D科学计算机。

这一创新模式背后是有意识地构建的协同机制。由上智院发起的“加速营”立足上海，旨在打破高校、科研机构与企业的资源壁垒。AI科学家、工程师与领域科学家长期混合办公，围绕真实问题共同定义方向、迭代方案、推进验证。上智院副院长邹亮以“边研边创”描述这一状态——区别于传统成果转化模式，团队在研究过程中即与产业方深度互动，实现基础研究与产业应用同频共振。

强化医药基础研究，践行AI4S新范式

此次合作不仅攻克了病毒膜融合动态过程，更实践了一种可复制、可推广的基础研究协同机制，为AI赋能科学研究、提升源头创新提供了切实经验。

基于当前成果，联合团队依托上智院打造的“浑天绫”开源物质科学发现系统，探索靶向病毒融合中间态的抑制剂开发。与小分子药物相比，蛋白类药物成本低、口服效率高。姜世勃表示：“锁定融合过程中的关键中间态，有望为广谱抗病毒药物提供新方向。”同时，团队对AI保持清醒认知：AI是重要工具，但实验验证不可替代。预测的结合能不等于实际抗病毒效果——结合未必抑制，甚至可能促进感染（RSV等病毒的ADE效应已证实）。临床验证无法绕过，青年科学家在实验室持续进行的生物活性验证，仍是研发链条中不可或缺的一环。

同时，这项研究的能力外溢正反哺其他基础研究方向。梅晔介绍，为病毒膜融合项目开发的长方体计算支持能力，已复用于材料领域的高分子拉伸模拟中。特定科学需求催生的工程能力，正逐步沉淀为通用基础设施。

如同照着锁孔配钥匙，联合团队以病毒蛋白表面“口袋”为靶点，利用扩散算法进行反向推演，从混沌分子云中层层剥离、雕琢细节，定制能精准嵌入的“小分子钥匙”，以阻断病毒入侵。左图为病毒蛋白结构，右上为扩散算法“去噪”流程，右下为分子结构生成过程。

更深刻的变化来自科研范式本身。过去需数月完成的模拟，如今压缩至数天，科学家能快速迭代假设，在更接近真实生理环境的条件下开展研究。上智院物质科学方向负责人曹风雷坦言：“每一次模拟能力的提升，都会改变我们提出科学问题的方式。”

AI4S更涉及科研组织方式与知识生产逻辑的系统性变革。邹亮表示：“中国拥有丰富的科研场景和海量科学数据，若能在这一范式上率先建立方法论与基础设施，就不仅是某个科学问题的领先，而是在未来科研底层逻辑上占据主动。上智院的目标，是在变革窗口期内将AI时代的产学研协同模式跑通、跑深。”

思朗科技董事长兼CEO查浩深表认同。AI4S已成为全球科技竞争核心领域，底层算力创新关乎科研范式主动权。中国需自主构建底层基础设施，形成“模拟-验证-泛化”的完整闭环。思朗科技愿以“天穹”算力为支撑，打造“科学数据工厂”，助力原创成果快速涌现。

从更广视角看，这项研究不只属于病毒学领域。其“AI+领域+工程”的协同路径可推广至材料科学、新能源等方向。随着算法、算力与科研组织机制持续演进，越来越多过去“看不见”“算不清”“难验证”的科学问题，或将迎来全新解答。

来源：互联网