哈工大团队揭秘癌基因调控新机制

在癌症生物学领域，KRAS基因突变长期被视为最难攻克的“堡垒”之一。临床数据显示，约90%的胰腺癌、50%的结直肠癌以及30%的肺腺癌患者携带KRAS突变，其驱动的恶性增殖与转移直接决定了患者的生存期。尽管全球首款靶向药AMG 510（索托拉西布）获批上市打破“不可成药”定论，但多数患者用药后数个月内即出现获得性耐药，疗效断崖式下跌，亟需全新的治疗干预策略。

过去数十年，国际研究焦点几乎全部锁定在KRAS蛋白在细胞膜上的活性调控，而对其在细胞质中的动态运输、相分离行为与功能调控的认识严重不足。这一研究盲区直接延缓了下一代KRAS抑制剂的开发节奏。

近期，哈尔滨工业大学生命科学和医学学部胡颖教授团队的系统性研究填补了这一空白。他们大规模分析结肠癌临床组织样本后发现，突变的KRAS蛋白在细胞质中能够自发形成“凝聚体”——即蛋白质通过液-液相分离聚集而成的微米级液滴。这些凝聚体在肿瘤组织中的丰度显著高于正常组织，且与肿瘤恶性进展、淋巴结转移及患者不良预后高度相关。进一步验证表明，该现象在肺癌、胰腺癌中同样普遍存在。

团队随后解析了背后的分子驱动机制：KRAS蛋白第185位半胱氨酸残基发生法尼酰化修饰，该修饰赋予蛋白强疏水性，诱导其自发聚集形成凝聚体。与此同时，胞外生长因子信号进一步加速凝聚体成核与扩大，形成一个自我强化的促癌信号放大回路——这实质上相当于“为肿瘤火上浇油”。

更具转化潜力的发现是，团队利用已获批上市药物库进行高通量筛选，意外发现临床广泛使用的他汀类降脂药物能够高效破坏KRAS凝聚体。其中，匹伐他汀效果最优。研究通过异种移植瘤模型、基因工程小鼠模型、患者来源类器官等多维度验证：匹伐他汀不仅直接阻断KRAS相分离进程，抑制肿瘤生长，还能显著逆转靶向药AMG 510的获得性耐药。这意味着，一款已上市数十年、安全性良好的廉价降脂药物，有望在KRAS突变驱动的难治性肿瘤及靶向耐药治疗中发挥意想不到的“奇兵”作用。

该研究成果发表于国际顶级期刊《细胞》，它系统补齐了KRAS在细胞质中相分离调控机制这一长期被忽视的关键拼图，同时为“不可成药”的KRAS突变肿瘤及临床耐药难题提供了全新的可成药策略与老药新用思路。

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